Форум

МЕЛАНОГЕНЕЗ У СОБАК.
Когда я писала книгу «Окрасы собак…», то все время боролась с желанием углубиться в биохимические процессы, связанные с меланогенезом, потому как мне казалось, что иначе картинка получится неполная. Но с другой стороны – были опасения, что в этом случае книга не будет понятна широкому кругу собаководов, да еще и вещи это достаточно нудные и это могло сделать книгу совершенно нечитаемой. Зато в рамках статьи можно компактно уместить то, что пришлось бы «размазывать» по отдельным главам книги, лишь отвлекаясь от основной темы. И еще в статье можно рискнуть изложить материал в балаганной манере, что не позволительно в книге, а читателям это поможет не уснуть в процессе чтения.

Начнем ab ovo - от яйца. Вернее от яйцеклетки, а если еще точнее, то с момента слияния ее со сперматозоидом. Итак, 39 штук папиных хромосом соединились с 39-ю мамиными хромосомами и мы получили маленького «щеночка», который пока что именуется – зигота и состоит из одной-единственной огромной клетки. Счастливая яйцеклетка, реализовавшая свою жизненную программу, тут же начинает дробиться, не увеличиваясь при этом в размерах: сначала разделяется на две части, потом каждая из половинок делится еще пополам и т.д.

На первый взгляд кажется, что клетки, полученные в процессе дробления, абсолютно одинаковы – в ядре каждой из них находятся 78 штук хромосом, идентичных хромосомам соседних клеток до последнего атома, но отличие все же есть. Каждой из этих клеток досталась разная цитоплазма и, далее, это приведет к тому, что клетки обособятся в разные группы и каждая группа начнет делиться по своему собственному графику. Поэтому эмбрион будет расти в размерах не как ком дрожжевого теста, а в определенное время произойдет его дифференцировка, т.е. будет решено: где у нашего щеночка будет голова, а где хвостик; где спинка, а где животик. Приблизительно в это время, ближе к поверхности спины, от головы до самого хвостика образуется пласт клеток, в виде дорожки, называемый - нервная пластина.

Затем «дорожка» начинает сворачиваться следующим образом, и в итоге получается так называемая нервная трубка, из которой впоследствии сформируется спинной и головной мозг. Но так как дорожка эта оказалась не простая, а ковровая, то в верхней ее части образовалась бахрома – группа клеток, называемых нервный гребень.

Эта бахрома не просто так там висит, болтается – клетки продолжают делиться с завидной регулярностью и когда их становится слишком уж много, они отрываются всей группой и отправляются в путешествие. А тут и ген-регулировщик подсказывает:
- Следуйте, граждане, вниз!
Потому первые группы клеток следуют в область брюшины, где и участвуют в формировании внутренних органов: кишечника, сердца, легких и пр. В это же время в головном отделе из клеток нервного гребня образуются нейроны, слуховой и вестибулярный аппарат, многие кости черепа, железы и мышцы, в частности, мышца хрусталика глаза. Как только вся эта работа будет завершена, ген-регулировщик скомандует:
- Достаточно! Теперь всем вверх! 
И последние производные нервного гребня отправятся по совсем другому маршруту, и им то и предстоит превратиться в те самые пигментные клетки – меланоциты.
Самые первые группы меланоцитов приходят в область глаза, уха и к основанию хвоста на крупе. Вряд ли это случайность, и связано лишь с тем, что к этим местам ближе всего добираться. Меланин крайне необходим для нормальной работы органов зрения и слуха, а в области крестца находится важный нервный центр. Далее группы меланобластов прибывают одна за другой, происходит окрашивание спины, боков, конечностей и хвоста (сверху вниз). Понятно, почему позже всего окрашиваются кончик хвоста и «носочки» на лапах - пока добредут туда уставшие путники. Но вот почему в числе последних закрашиваются воротник, проточина на голове, а самой последней грудная клетка в области соколка (оконечности грудины)? Возможно, это связано с тем, что миграционные пути в организме открываются в строгой последовательности. Клеткам в организме не положено разгуливать где попало, да и не разгуляешься особо, когда вокруг кипит вовсю работа: формируется костяк, мышцы, внутренние органы, кровеносная и нервная система. Тут бы по отведенной тебе дорожке успеть проскочить вовремя. А то ведь бывает, не согласуют где-то что-то на высшем уровне, ткнешься, а дорогу то и перекрыли! И остается щенок с непрокрашенными участками на теле. О проблемах пигментации, связанных с формированием и миграцией меланоцитов, достаточно много было сказано в книге, потому тут не буду тратить на это время. Будем считать, что все путешественники благополучно прибыли на места и включились в работу. Вот теперь мы и сможем рассмотреть их внимательнее. Меланоцит – это самый настоящий завод по производству пигмента. Если бы мы заглянули внутрь меланоцита, то увидели бы там тысячи и тысячи разнообразных чудиков, которые все чем-то заняты, что-то производят, что-то куда-то тащат, о чем-то друг с другом переговариваются. Самое интересное, что процесс производства пигмента зависит практически от каждого из этих тысяч работников. Если бы они все до одного работали только так как им и положено, то не тратили бы вы сейчас время на разборки с этой дурацкой генетикой, потому что все собаки на свете были бы одинакового окраса. Зато если бы закапризничать мог любой из этих тысяч, то генетика окрасов собак составляла бы несколько толстенных томов, которые смогли бы осилить лишь некоторые самые упорные собаководы. Так что будем радоваться, что только несколько белков позволяют себе менять личину - и нам легче разбираться, и окрасов у собак при этом предостаточное количество.
Если рассматривать клетку как некую производственную единицу, то естественно там должны быть руководители, рядовые работники, охрана, транспорт, поставщики и многое-многое другое. На тех, кто работает добросовестно, мы не будем обращать внимания, а познакомимся только с некоторыми оригиналами.
Первый клиент – это Меланокортин-1-рецептор или, сокращенно, Е (по имени гена кодирующего формулу этого белка). Рецептор – это тот кто ничего не делает, а лишь выслушивает волю вышестоящих инстанций и доносит ее до общественности в командной форме. Так что, вне всякого сомнения, Е – это один из руководителей завода. Он даже находится не внутри клетки, а утоп телом в клеточной мембране, поглядывая с высоты положения на процессы, происходящие во вверенном ему предприятии. И только хвост торчит наружу – это такой телефон-вертушка для связи с верхами.

И вот с недосягаемых вершин, от самого Гипофиза, несутся с током крови курьеры – Меланоцитостимулирующие гормоны (MSH). Дергают они Е за хвост, тот устраивает выволочку своим замам, а уж замы, в свою очередь, вызывают на ковер Тирозиназу. Тирозиназа на химическом языке – это катализатор, т.е. тот, кто ускоряет химические реакции в тысячи и миллионы раз. А на производственном языке – очень суровый менеджер по работе с персоналом. После нагоняя у начальства Тирозиназа выходит за всякие рамки, щелкает воображаемым хлыстом, и все работники сразу начинают носиться как угорелые. Они тащат к котлам, установленным в центре клетки, разнообразные вещества, кипит в котле варево, синтезируется тот самый меланин. Тут мы можем познакомиться с еще одним участником меланогенеза – Тирозиназа-зависимым протеином 1, или, просто В, как принято называть его у собаководов. Меланин – это полимер, т.е. огромная тяжеленная молекула, состоящая из более чем двух сотен атомов. Из школьного курса химии мы помним, что полимеры в конце синтеза всегда полимеризуются. Вот именно этим и занят в клетке белок В, он контролирует процесс полимеризации, определяя как должна скручиваться молекула. Все нормальные В-белки упаковывают меланин в продолговатые гранулы, которые в массе человеческий глаз воспринимает как черный цвет. Но однажды, тысячи лет назад, в отделе кадров (ядре клетки), где в специальных ДНК-ячейках хранятся личные дела на всех заводских работников, при копировании дела В произошла ошибка. Если в клетке оказывается упаковщик b , созданный по такому ошибочному шаблону, то он упаковывает меланин только в сферические гранулы, которые нам видятся коричневыми.
Если бы это было все, то в результате мы могли бы получать собак или сплошного черного, или сплошного коричневого окраса и никаких других. Но дело в том, что в окрестностях меланоцитов постоянно несут службу некие сигнальные протеины из славного семейства Агути. Сигнальные – это типичная охрана. Услышав шум да гром в меланоцитах, братья Агути тут же набегают и перекрывают доступ MSH к начальству.

Если дежурство несет старший и наиболее сильный брат Ау, то попав в его крепкие объятия, MSH подергается, подергается, да и затихнет. К чему это приведет? Рецептор Е, как и все высокое начальство, на самом деле безынициативен и труслив. Без благословения свыше он и пальцем не шевельнет. Значит ли это, что производство остановится? Ну подумайте сами – если начальство вас не тиранит, разве же вы совсем уж ничего и не сделаете, а проторчите весь день в интернете? Так и клеточные структуры, вовсе без дела не сидят, да и Тирозиназа, хоть и в нормальном состоянии, однако же, поглядывает по сторонам строгим взглядом. Но и перетруждать себя, конечно же, никто из работников не станет и вместо огромных черных или коричневых гранул, производят маленькие, светленькие, рыженькие. Таким образом, благодаря Ау собака становится рыжей с некоторой примесью черного/коричневого пигмента в волосе. Если в дозор выходит второй по старшинству Агути – aw, то он с той же сноровкой отлавливает гормоны, но сила отнюдь не та, что у старшего брата. MSH ухитряется изловчиться, бьет aw в чувствительное место и пока тот корчится от боли, давай опять дергать Е за хвост. И все же aw - настоящий боец, быстро приходит в себя и опять блокирует противника. Благодаря чему волос окрашивается полосами: черная – рыжая – черная - рыжая, и собака будет зонарного окраса.
Далее мы сразу же рассмотрим двух Агути - asa и at, потому как пока что нет уверенности, что это разные гены, да и принцип их работы практически одинаков. Но прежде чем изучать, как эти протеины воюют с MSH, давайте посмотрим на собак имеющих соответствующие окрасы. Окажется, что у таких особей верхние поверхности тела окрашены полностью в черный или коричневый цвет и лишь над глазами, по бокам челюсти, на внутренней поверхности уха, на груди, на лапах, под хвостом имеются рыжие отметины, так называемые – подпалы, отличающиеся лишь степенью распространения: у чепрачных собак побольше, у подпалых - поменьше. Тут впору сесть и задуматься. По какой причине Агути-белки совсем не противодействуют MSH на одних участках тела и так рьяно воюют с ним на других? Точного ответа на этот вопрос пока нет и можно строить лишь предположения. Но прежде, чем предлагать возможные решения задачки, давайте еще раз взглянем на рыжих и зонарных собак. Мы увидим, что у собак означенных окрасов эти же участки тела тоже окрашены в рыжий цвет. Особенно хорошо заметно у щенков, которые рождаются сильно зачерненными, а у многих рыжих собак заметна разница в тоне рыжего пигмента и эти участки окрашены намного светлее. Получается, что это общая особенность всех агути-окрасов. Можно было бы предположить, что по каким-то причинам к этим участкам тела затруднен подход MS-гормонов. Но тогда невозможно было бы существование сплошного черного окраса! И вот теперь мы вернемся еще раз к Тирозиназе, и обратим внимание на некоторые ее особенности. Хотя Тирозиназа у собак никогда не меняла своей формулы, но, как и все женщины, она существо достаточно изнеженное и капризное. Особенно же не выносит эта властная дамочка жару. Критическая температура 38˚С, что как раз совпадает с нормальной температурой тела собаки. На верхних поверхностях тела температура всегда чуть ниже и Тирозиназа там активна, но на тех участках тела, где температура обычно выше (возможно из-за более активного кровоснабжения), Тирозиназа совсем разомлела и нехотя подгоняет всех участников синтеза меланина. Даже тех скромных усилий, которые предпринимают младшие братья asa и at бывает достаточно, чтобы Е-рецептор не очень уж наседал на слабую женщину. Таким образом, теплые участки оказываются окрашены в рыжий цвет, а холодные в черный. Хотя даже и при подпалом окрасе мы можем иногда видеть, что протеин at пытается сражаться с более сильным противником, благодаря чему на черном фоне появляется некоторое количество рыжих волос. Зато если дежурит самый последний из агути - а, который даже и не пытается сражаться с гормонами, то теперь общих усилий Е достаточно для того, чтобы заставить работать Тирозиназу даже в такой неимоверной духоте, получив таким образом сплошной черный окрас, который принято называть рецессивным черным.
Итак, мы рассмотрели механизм получения всех агути-окрасов: рыжего, зонарного, чепрачного, подпалого, сплошного черного рецессивного. Все эти окрасы, кроме последнего, состоят из двух пигментов черного и рыжего. Однако количество каждого из пигментов в любом из окрасов варьируют в очень широких рамках, так что невозможно найти двух абсолютно одинаково окрашенных собак одного и того же генетического агути-окраса. К примеру: рыжий окрас может быть чисто рыжего цвета, а может быть со значительной примесью черных волос, аналогично и в других окрасах. Если мы сравним А с уже известным нам геном В, то разница в работе этих двух генов налицо. Тип эумеланинового пигмента может быть двух типов: или черный, или коричневый. И никаких «и», только «или». Как не может организм производить два разных типа инсулина или адреналина, точно так же не может организм производить два разных типа Тирозиназа-зависимого протеина 1. Потому и собака не может быть сначала черная, потом коричневая, или в одном месте черная, а в другом коричневая. И хотя агути-белки также могут вырабатываться в организме только в одном типе, но вот принцип работы этих белков отличается кардинально. Та работа, которую выполняет В, подвластна только ему одному. Хоть он тирозиназа-зависимый, но от Тирозиназы зависит только его активность, а на то, каким образом он скрутит молекулу меланина, никто в организме не может повлиять. Протеин В независим, и потому проявление признака, за который он отвечает всегда строго однозначно. Это классический пример простого наследования, который может служить иллюстрацией к законам Менделя. А протеин Агути всего лишь один из бойцов в той войне, которая ведется за контроль над работой меланоцитов. В такой войне важны не только личные качества каждого из агути-белков, но так же и их количество. А в организме количество молекул любого вещества никогда не бывает строго обусловлено с точностью до единицы. Всегда есть заданные рамки: от сих до сих, и между этими двумя «сих» счет идет на миллионы. Потому соотношение черного и рыжего в окрасе будет зависеть от того – на минимуме, максимуме или где-то посрединке установлен в организме регулятор производства агути-белков. Но в точно такой же степени окрас будет зависеть и от количества MS-гормонов. Что такое гормоны знают все, также знают, что на их уровень в крови влияет не только железа их производящая, но и все остальные железы внутренней секреции, поскольку эндокринная система организма замкнута сама на себя. Стоит случиться проблеме в работе одной из желез и это может также вызвать уменьшение секреции MSH, что сразу приведет к осветлению окраса. А если искусственным путем ввести в организм большую дозу гормона, то собака может почернеть в считанные часы. Но больше всего зависит степень зачернения агути-окрасов от Меланокортина, поскольку количество этого рецептора в клетке изменяется буквально выходя за рамки приличия. Даже не всегда согласовывается со штатным расписанием, выписанном в самой ДНК, т.е. с тем самым «от сих до сих». Ну, вы же знаете, что начальству никто не указ, что хотят то и творят! А так уж получается, что избыток рецепторов обеспечивает клетке высокую чувствительность к внеклеточным регуляторам. Действительно, попробуй промахнуться, когда целый ковер из хвостов!
Это все были случаи сочетания различных Агути с обычным Е-рецептором, но, оказывается, рецепторы, как и Агути, тоже бывают разные. Например рецептор Еm, на первый взгляд очень похож на Е, и точно так же он отдает команду к началу синтеза черного пигмента, точно так же страдает от хулиганов Агути, не допускающих к нему посланников от Гипофиза. Но, в отличие от родственника Е, добьется зачернения в области морды собаки, которое мы называем маской. Это тоже тот еще вопросик! Почему это Агути замечательно перехватывают MSH на всех поверхностях тела собаки, а на морде вдруг пасуют? Но в том то и дело, что Агути тут совсем ни при чем, иначе это была бы мутация в одном из их генов, а тут совершенно точно известно, что это Еm такой фокус показывает. И потому можно предположить, что в кожных покровах лицевой части головы сконцентрирован какой-то фермент, назовем его Мистер Х, который тоже может дернуть Еm за хвост.

Ничего удивительного в такой локализации нет, ведь в этом месте расположены органы зрения, слуха, обоняния и вкуса, которые регулируются множеством ферментов. Вот один из таких ферментов, спеша мимоходом по своим делам, видит - дерутся какие-то ребята не на жизнь, а на смерть, рядом торчит очень соблазнительный пушистый хвост. И почему бы его ни дернуть? Спросите, отчего этот Мистер Х не дергает Е, а только Еm? Да оттого, что у Е совсем другой хвост. Как гайку можно закрутить только ключом нужного размера, так и все эти стимуляторы, могут дергать только тех, к кому у них есть особая степень сродства. А если бы все дергали кого ни попадя, то никакого порядку не было бы, а был бы хаос, и организм просто не смог бы существовать. То, что в области морды проживает не один такой таинственный фермент, можно проиллюстрировать еще одним примером. У шарпеев и чау-чау какой-то Мистер Y стимулирует избыточное отложение меланина в области слизистой оболочки ротовой поверхности, что приводит к окрашиванию языка и десен в фиолетовый цвет, а также иногда окрашивает черным и кожу в области морды. И этот Мистер Y имеет подход и к простому Е-рецептору.
И, наконец, есть еще один регулятор активности Е, который известен в генетике собак не так давно и обозначается он как ген К. К принадлежит к группе Дефенсинов, и это тоже далеко не рядовой белок в организме. Дефенсины – это антибиотики, их цель важна и благородна – здоровье организма. Самый младший из этой группы k-дефенсин, без сомнений занят какой-то важной работой в кожных покровах и в драку «черной» и «рыжей» команды не вмешивается. Благодаря чему мы и имеем возможность лицезреть все агути-окрасы. А вот самый старший и важный К-дефенсин, считает своим священным долгом вмешаться в войнушку. Да он, собственно, и создается у любых живых существ для того, чтобы решать проблемы жизнестойкости вида. И он точно знает, что нет ничего лучше для здоровья любого организма, чем быть сплошного черного окраса. Потому, он дергает и Е, и Em, пока остальные ребята дерутся, и это приводит к появлению сплошного эумеланинового окраса, который в противовес а-черному называется доминантным. Но есть у дефенсинов еще один очень интересный средний брат – kbr (тигровый). Этот Тигр, точно так же как и К-дефенсин, заставляет работать Меланокортин в отсутствие гормонов, но интересен этот фермент тем, что то ли он сам, то ли один из его регуляторов, распределяется по телу собаки в виде полос.

Распределение происходит методом нелинейной диффузии и процессы эти относятся к разряду настоящих чудес, и там где сконцентрирован на теле kbr, там пигментные клетки будут вырабатывать черный пигмент, там где kbr нет - идет уже известная война Агути с MSH по все тем же вышерассмотренным правилам.
Мы немного отвлеклись, а между тем у нас остался еще один неизученный рецептор, который принято обозначать маленькой буквой е. Это нерабочий рецептор. Как ни дергают его и MSH, и K, и kbr, и Мистер X - толку никакого. Ну, а что происходит в клетке, когда Меланокортин молчит мы уже знаем – синтезируется легкий рыжий пигмент. Но в этом е-рыжем окрасе совсем нет черных гранул, в отличие от рыжего окраса, полученного благодаря сноровке Ау, где немного (или много!) черного пигмента появляется из-за некоторого количества шустрых гормонов, проскочивших сквозь агути-заслон. На первый взгляд с этим е-рыжим все просто и ясно, но стоит взглянуть на мочку носа, веки, губы собак этого окраса как сразу и охнешь: там то черный откуда взялся?! Ведь пигментные клетки и в волосах, и в коже абсолютно одинаковы. Только Агути-белки в этих местах не проживают, отчего кожные покровы всегда бывают окрашены только в черный или коричневый цвет и никогда не вырабатывают рыжий пигмент. Кто знает, может все-таки есть в этих клетках какой-то совсем другой рецептор, могущий подменить Е, но есть серьезные подозрения, что этот хитрый е(нот) лишь искусно притворяется мертвым, а на самом деле просто решил отдохнуть. Но какие-то ферменты, вырабатываемые в слизистых, умеют заставить работать и такого квёлого директора. Хотя, справедливости ради, следует отметить, что рецептор все же не зря бюллетенит, работает он не ахти как активно и у собак с е-рыжим окрасом нередки проблемы с пигментацией.
Ну вот, пожалуй, и все. Мы, конечно, рассмотрели лишь небольшой кусочек из всего процесса меланогенеза, и дошли только до момента упаковки гранул с пигментом. Но транспортировка эумеланина, странности с феомеланином и даже вредитель, портящий котлы для производства меланина – фактор Мерле, достаточно подробно рассмотрены в книге. Так что, милости прошу!
http://alvheim.ucoz.ru/<\/u><\/a>