Форум

Н.В.Данилевская, А.А.Николаев
© «Ветеринар» 3/2002

Хондропротекторы и их использование в ветеринарии

Хондропротекторы с их специфическим воздействием на метаболизм суставного o хряща все более популярны в ветеринарии. Однако среди специалистов существует некоторая неопределенность в оценке их эффективности. Учет фармакологических свойств данной группы препаратов позволяет их применять наиболее эффективно.

Хондропротекторы - это лекарственные средства, улучшающие метаболизм хряща, замедляющие или приостанавливающие его деструкцию. Также считают, что они оказывают некоторое противовоспалительное действие. Препараты относят к медленно действующим средствам, эффект от применения получают не ранее, чем через 4 недели непрерывного назначения. Используют их при дистрофических процессах с поражениями суставного хряща, для профилактики подобных заболеваний, а также растущим и физически активным животным, особенно крупных пород. Как правило, хондропротекторы представлены биологически активными веществами хрящевой ткани: глюкозамином и хондроитина сульфатом.

ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНЫ И ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
Гликозаминогликаны (ГАГ) - это длинные неразветвленные молекулы полисахаридов, преимущественно состоящие из повторяющихся дисахаридных комплексов. Они представлены аминосахарами (D-галактозамином и D-глюкозамином), обычно включают уроновую кислоту.
Благодаря обилию сульфатных, а также карбоксильных групп уроновой кислоты, ГАГ являются полианионами и имеют отрицательный заряд, что позволяет им связываться с белками и липидами. При этом образуются протеогликаны и гликолипиды. Именно отрицательный заряд определяет такие физико-химические свойства ГАГ как высокая вязкость и резистентность к компрессии, что особенно важно для компонентов суставного хряща, суставной жидкости и других элементов опорно-двигательного аппарата. С другой стороны, их взаимодействие с внеклеточными макромолекулами, белками, компонентами клеточной поверхности обеспечивает структурную организацию соединительнотканного матрикса.
Наибольшую физиологическую значимость имеют такие ГАГ, как гиалуроновая кислота, хондроитин сульфаты, кератан сульфат, гепарин, гепаран сульфат и дерматан сульфат.
ГАГ участвуют в реализации большого числа жизненно важных процессов и входят в состав различных тканей. Так, гепарин освобождается из гранул тучных клеток и является антикоагулянтом. В литературе есть данные о том, что он влияет на функциональное состояние Т и В лимфоцитов. Он повышает устойчивость тканей к гипоксии, стимулирует аэробную фазу метаболизма, уменьшает перекисное окисление и активность лизосомальных гидролаз, проницаемость сосудистой стенки. Гепаран сульфат играет роль эндогенного протектора эндотелия сосудов. Дерматан сульфат в значительной степени определяет структуру кожи, сосудов и клапанов сердца. Кератан сульфат входит в структуры роговицы, рыхлой соединительной ткани, скелета. Гиалуроновая кислота и хондроитин сульфат в первую очередь выявляют в суставах. Кроме того, эти компоненты включаются в состав сухожилий, позвоночных дисков, роговицы, эндокарда, плевры, брюшины. Существует много генетически детерминированных заболеваний, которые связаны с дефектами образования и метаболизма ассоциированных с мембранами клеток ГАГ (1, 3, 7, 8).

ГАГ И ХОНДРОИТИНСУЛЬФАТ КАК ВАЖНЕЙШИЕ КОМПОНЕНТЫ СУСТАВНОГО ХРЯЩА И СИНОВИАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ
Гиалиновый хрящ представлен преимущественно экстрацеллюлярным матриксом (95%) с относительно малым количеством хондроцитов, которым в норме присуща в большей степени метаболическая функция. Они продуцируют ГАГ, в том числе гиапуроновую кислоту и хондроитинсульфаты (1, 6, 8). Этот процесс весьма сложен. Так, синтез хондрситинсульфата протекает с участием 6 типов гликозилтрансфераз, специфичных для 6 типов межсахаридных связей, а дальнейший процесс эстерификации осуществляется двумя сульфотрансферазами из-за наличия двух типов сульфатных связей в 4 и 6 положении (3).
Гиалуроновая кислота образует крупные полимеры (молекулярная масса 100.000 -10.000.000), которые очень гигроскопичны, удерживают большой объем воды и за счет электростатических сил при определенном рН среды формируют комплексы с протеогликанами (3, 7).
Хондроитинсульфаты, каждая цепь которых содержит, как правило, около 40 компонентов и имеют молекулярную массу, близкую к 20.000, прочно присоединяются в силу своей гидрофобности с помощью двух типов белков к гиалуроновой кислоте. До 100 молекул протеогликанов может присоединиться к 1 молекуле гиалуроновой кислоты (3).
ГАГ при нейтральных значениях рН связываются со всеми растворимыми коллагенами.
Состав хряща и взаимосвязь коллагена и ГАГ обеспечивают его прочность, упругость и эластичность.
ГАГ синовиальной жидкости продуцируются синовиоцитами. Синовиальная жидкость обеспечивает скольжение, при движении суставных поверхностей и питание суставного хряща. При определенных условиях синовиоциты продуцируют цитокины и металлопротеиназы, обуславливающие процессы деградации в суставном хряще.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ХОНДРОПРОТЕКТОРОВ
Медленнодействующие хондропротекторы влияют в первую очередь на гиалиновый хрящ, синовиальную мембрану, синовиальную жидкость. Механизм действия этих препаратов направлен на стимуляцию синтеза компонентов хряща и синовиальной жидкости хондроцитами и синовиоцитами, а также на подавление металлопротеиназ, приводящих к деструкции нормальных структур сустава. Таким образом, они улучшают метаболизм хряща, замедляя или приостанавливая его разрушение, регулируют метаболические характеристики клеток (1, 6, 7).
Как правило, хондропротекторы содержат в своем составе биологически активные вещества хряща.
Интерес хондропротекторам увеличивается в последнее время а связи с углублением знаний об их биологической роли.
Установлено, что хондроцит способен как синтезировать предшественники ГАГ, так и использовать готовые молекулы при их поступлении в составе препаратов. Интенсивность процессов синтеза увеличивается при недостатке соответствующих субстратов. Следовательно, обеспечивая адекватное поступление ГАГ, в первую очередь гликозамина и хондроитина сульфата, мы можем оказывать регуляторное воздействие на хондроциты и фибробласты, создавая более комфортный режим для продукции гликозаминогликанов, протеогликанов и коллагена. При этом создаются благоприятные метаболические условия для восстановления клеток при действии на них неблагоприятных факторов. Это актуально для растущих животных, когда идет интенсивный синтез хряща, а также при возрастной патологии, когда снижено образование компонентов хряща (1, 4, 6, 7).
Глюкозамина моносульфат - предпочтительный субстрат для биосинтеза ГАГ, в том числе гиалуроновой кислоты. Он стимулирует синтез протеогликанов, обладает протективным действием в отношении хондроцитов, способствует их восстановлению при повреждениях.
Хондроитин сульфат представлен 2 типами: хондроитин-4-сульфат, преимущественно получаемый из тканей растущих млекопитающих, и хондроитин-6-сульфат, извлекаемый преимущественно из хряща рыб.
С возрастом уменьшаете способность к синтезу хондроцитами хондроитин-4-сульфата, увеличивается по сравнению с молодыми животными образование других ГАГ, в том числе кератан сульфата. Это связывают с началом дегенеративных деструктивных состояний. Экзогенное поступление хондроитин сульфата позволяет в некоторой степени замедлять указанные процессы. Он, в некоторой степени, ингибирует металлопротеиназы, приводящие к деградации хрящевого матрикса.
Есть данные о том, что хондроитин 4 сульфат, связывая ион меди, препятствует перекисному окислению липопротеинов низкой плотности. Это обеспечивает дополнительный протективный эффект в отношении стенки сосудов (6).

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ
Первые хондропротекторы относились в большей степени к препаратам для парентерального применения. Так, большое количество исследований было проведено на животных, в первую очередь на лошадях и собаках, по изучению препарата Adequan, который по структуре сходен с компонентами суставного хряща и представляет собой отрицательно заряженные молекулы галактозамина, глюкозамина и хондроитина сульфата. Препарат рекомендовали в дозе 5 мг/кг 2 раза в неделю, курс 8-10 инъекций. Были описаны и внутрисуставные инъекции, однако из-за опасности инфицирования такой способ используют редко. В нашей стране, как в медицине, так и в ветеринарии широко применяли артепарон и румалон (глюкозаминопептидный комплекс, экстрагированный из хрящевой ткани телят). Инъекционные формы не утратили значимости и по настоящее время.
Однако в последние годы предпочтение отдается препаратам, назначаемым внутрь. Это удобно при длительном курсе лечения.
При пероральном введении глюкозамина моносульфата и хондроитина сульфата было установлено быстрое и практически полное всасывание, что свидетельствует об их хорошей биодоступности (1, 4, 5).
Характер распределения, метаболической трансформации и выведения практически не отличался от инъекционного введения. Отмечен тропизм к ГАГ-содержащим тканям, в первую очередь суставным хрящам (приложение 2).

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ
Большое количество экспериментальных клинических исследований по изучению действия хондропротекторов на животных было выполнено на собаках и лошадях. У пациентов с дегенеративными поражениями суставов отмечали снижение боли, дискомфорта, улучшение морфологических характеристик и функционального состояния тканей. Этому вопросу уделялось большое внимание и в медицинской литературе, особенно с учетом различных мнений у специалистов об эффективности подобных препаратов (приложение 3).
Следует помнить, что терапевтическое действие отмечается только при регулярном применении хондропротекторов минимум в течение месяца (1, 6, 7, 8).
Они могут эффективно использоваться в пред- и постоперационном периоде а комплексной терапии.
Эта группа препаратов имеет показание при остеоартрозах (приложение 4).
Хочется еще раз обратить внимание на то, что нормальные ковалентные и электростатические взаимодействия между гиалуроновой кислотой и хондроитин сульфатом, а также их связывание с коллагеном с образованием нормальной ячеистой структуры хряща невозможно при низких значениях рН, то есть в кислой среде, характерной для воспаленной ткани. Поэтому, в любом случае должны быть проведены мероприятия по купированию воспалительного процесса, в том числе и медикаментозно. Оправдано широкое применение БАД и кормов, содержащих ГАГ, растущим и физически активным животным. Это обеспечивает нормальное формирование организма и профилактирует развитие заболеваний, в первую очередь со стороны опорно-двигательной системы. С учетом того, что животные крупных пород в большей степени предрасположены к развитию патологии суставов, то необходимо обеспечить поступление в их организм глюкозамина и хондроитин сульфата в оптимальных количествах
Но особенно важно следить за поступлением ГАГ в составе хондропротекторов стареющим животным. В этот период жизни функциональные возможности хондроцитов к синтезу хондроитин-4-сульшата снижены, и этот компонент замещается другими элементами с ухудшением качественных характеристик хрящевой ткани. Было также показано, что хондроитин-4-сульфат влияет на сердечнососудистую систему. Он высвобождается тромбоцитами и участвует в регуляции свертывания крови, препятствуя образованию тромбов, вызывающих нарушение микроциркуляции в тканях. Следовательно, назначение хондропротекторов позволяет смягчить проблемы, связанные с нарушением функциональной деятельности опорно-двигательного аппарата и других систем организма в этот период онтогенеза.
Хондроитин сульфат и глюкозамин обладают большой терапевтической широтой, высоким индексом безопасности (1. 6, 7, 8). Они не вызывают побочных эффектов, за исключением возможных аллергических реакций, которые, как мы знаем, возможны как на любой ингредиент кормового продукта, так и лекарственный препарат. Однако если животное получает корма, содержащие хондропротекторы, то это может оказать влияние на дозу БАД и препаратов, назначаемых в терапевтических целях. Следовательно, данный вопрос решается в индивидуальном порядке на консультации с ветеринарным врачом.
Многочисленные исследования по изучению токсичности и побочных эффектов хондропротекторов доказали их высокую безопасность.
Таким образом, медленно действующие хондропротекторы являются перспективной группой лекарственных препаратов. Они во многих случаях при комплексной этиотропной терапии позволяют улучшать морфо-функциональное состояние суставного хряща при различных заболеваниях и обеспечивают его нормальное состояние у здоровых животных, а также профилактируют развитие дегенеративных процессов.

Приложение 2
Всасывание, распределение, биотрансформация и элиминация гликозаминогликана и хондроитин сульфата
При изучении с помощью радиоизотопного метода всасывания, распределения и метаболизма глюкозамина моносульфата (5) у собаки было обнаружено, что после однократного орального введения препарат быстро обнаруживался в плазме (t1/2 13 мин.) исчезал из нее (t1/2 118 мин.). Через 30-60 мин. было обнаружено его связывание с глобулинами. Пик связывания с глобулинами приходился на 8 ч после применения препарата, затем отмечали постепенное снижение (t1/2 2,9 дней). При изучении распределения было отмечено быстрое элиминирование из крови в соединительную ткань с избирательным накоплением в суставном хряще. Значительные количества были обнаружены а печени и почках. В остальных органах глюкозамина сульфат был выявлен в следовых количествах, что можно объяснить обычными процессами диффузии.
Более 34% экскретируется с мочой в основном в неизменном виде, примерно 1,7% выводится с фекалиями, меченый изотоп С14 был найден в выдыхаемом воздухе.
Аналогичные исследования были проведены и на кроликах. Фармакокинетику глюкозамина у человека изучали методом хроматографического исследования, где было выявлено сходство с результатами, полученными на кроликах и собаках. При изучении хондроитина сульфата (4) радиоизотопным методом было установлено, что его биодоступность у собаки при пероральном применении превышает 70%. Уровень препарата быстро нарастает в плазме с максимумом через 28 ч (у кролика соответственно через 14 ч). При распределении выявлен тропизм к хондроитин содержащим тканям, в первую очередь суставному хрящу.
Независимо от способа введения препарат выводится преимущественно через почки.
Таким образом, ГАГ имеют высокую биодоступность при введении внутрь и избирательно накапливаются в синовиальной жидкости, что делает такую форму их поступления более предпочтительной.
Разнонаправленный механизм действия позволяет использовать глюкозамин и хондроитин сульфат как синергисты при дегенеративных поражениях суставного хряща. Обычно в комплексные препараты добавляются также марганец как кофактор, необходимый для синтеза ГАГ, и аскорбиновая кислота как антиоксидант.
Данные об изучении протективных свойств хондропротекторов широко представлены в медицинской и ветеринарной литературе.

Приложение 3
В 1966-1999 гг. в гуманитарной медицине были предприняты широкие рандомизированные плацебо контролируемые исследования (6, 7). При изучении препаратов, содержащих хондроитин, глюкозамин и гликозаминогликаны отмечено, что в независимых исследованиях, проведенных без участия заинтересованных спонсоров и производителей, результаты были несколько более скромными по сравнению с заявленными а рекламе. Их наблюдали, как правило, не ранее, чем через 4 недели после регулярного назначения препарата. При использовании ГАГ эффект был выражен в меньшей степени (0,44, доверительный интервал 95%). Хондроитинсодержащие препараты давали лучший результат (0,96, доверительный интервал 95%).
Был сделан вывод о том, что клиническое применение, безусловно, оправдано. Оно позволяет облегчить состояние больного при относительной безопасности по сравнению с другими препаратами, назначаемыми при ОА.

Приложение 4
Остеоартроз (ОА)- широко распространенное заболевание с дегенеративным повреждением суставного хряща и прилежащей костной ткани. Однако при этой патологии, как правило, обнаруживают присутствие некоторых биохимических маркеров воспаления (1, 2, 6, 7, 8).
Исходя из того, что по современным данным в основе ОА лежат патологические изменения, возникающие вследствие нарушения нормальных процессов синтеза и деградации в хондроцитах и матриксе суставного хряща и субхондральной кости, использование наряду с базисными средствами хондропротекторов позволяет модифицировать течение заболевания. Эффективность лечения в значительной степени зависит от природы заболевания. Как уже было Отмечено выше, если ведущим фактором является микротравматизация хряща при несбалансированных нагрузках или ортопедических дефектах, то при консервативной терапии целесообразно сочетать медленнодействующие препараты со стероидными или нестероидными противовоспалительными средствами по показаниям. Обязательным является рациональное ограничение нагрузки на опорно-двигательный аппарат, включая нормализацию массы тела. Однако это не отменяет необходимости коррекции ортопедической патологии хирургическим путем.
Существуют генетически обусловленные заболевания. К настоящему времени их описано более 10. Они, как и идиопатические ОА, как правило, трудно поддаются лекарственной терапии (3).
Невропатии и нарушения иннервации со снижением мышечного тонуса также зачастую провоцируют ОА. В этом случае назначение хондропротекторов необходимо сочетать с этиотропной терапией основного заболевания (7).
В гуманитарной медицине в последние годы появились работы об увеличении числа иммуноопосредованных ОА и других заболеваний суставов (2, 3).
При развитии такой патологии, возможно в силу генетически обусловленных причин, происходит уменьшение молекул ГАГ и их деполимеризация. Следовательно, ГАГ, находящиеся в хряще, подверженном артрозу, представлены более мелкими субъединицами, которые легче элиминируются из матрикса и мигрируют за пределы суставной капсулы. Такие изменения регистрируют уже в ранних стадиях развития заболевания, а их интенсивность коррелирует с развитием процесса. Деградированные фрагменты ГАГ приводят к антигенной стимуляции, которая особенно выражена при множественном поражении. При хроническом прогрессирующем течении выявляют повышение уровня антител к гиалуроновой кислоте и другим ГАГ. 3 этом случае использование хондропротекторов может приводить к дополнительной антигенной нагрузке. Примерно у 10% пациентов с указанным вариантом патологии возможно ухудшение состояния с усилением болевого синдрома, снижением подвижности. При высоком исходном уровне антител к ГАГ достоверно уменьшается число положительных результатов при использовании хондропротекторов (2).